陈超委员：
　　您提出的关于简化体外分子诊断试剂注册临床试验资料的提案收悉，现答复如下：
　　您提出原国家食品药品监督管理总局发布了多项体外诊断试剂注册技术审查指导原则，在临床评价部分均要求提供“联合用药评价临床试验”资料的内容，建议区分“首个注册”和“非首个注册”产品，在保证试剂安全有效，风险可控的原则下，简化申报资料要求。
　　2017年12月和2018年2月，原国家食品药品监督管理总局分别发布了《人表皮生长因子受体2基因扩增检测试剂盒（荧光原位杂交法）注册技术审查指导原则》和《人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂（PCR法）注册技术审查指导原则》，其中的临床评价部分提出了需提供“药物关联临床研究资料”。
　　对该类产品提出“药物关联临床研究资料”是基于这两个产品作为肿瘤个体化伴随检测试剂，在临床上主要用于不同类型癌症的个体化治疗用途。伴随检测试剂是对成功选择患者进行治疗所必需的检测试剂，能够区分可能的应答者与无应答者、鉴别不良事件的高风险患者、选择合适的剂量，以期达到安全有效地使用该药物进行治疗的目的。考虑到该类产品在临床使用中要达到的目的和使用的风险，参考国外（如美国食品药品管理局）同类产品审评审批的要求，故在指导原则提出了药物关联临床研究的要求。
　　对于包括该类产品在内的所有医疗器械产品，我局始终根据产品的风险开展审评审批工作，综合评价产品的安全有效性。目前我局在审评审批过程中对所有产品均已经进行了是否属于首次注册，以及国内首次还是全球首次的区分。技术审评过程中会结合相关产品是否属于“首次注册”产品以及具体产品预期用途和适用人群等方面的因素，综合考虑产品风险，提出安全、有效性的评价要求。这些考虑也体现在上述产品的注册技术审查指导原则中：
　　一、《人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂（PCR法）注册技术审查指导原则》
　　人表皮生长因子受体（EGFR）检测试剂作为肿瘤个体化伴随检测试剂，主要用于人非小细胞肺癌（NSCLC）个体化治疗。个体化治疗的成功取决于准确的诊断，如果检测试剂性能差，在特定的治疗使用情况下未被正确验证，则可能对治疗方式选择产生影响。例如，如果检测结果不正确，可能会将不适当的药物用于患者，从而导致伤害或不会受益。
　　考虑不同产品的情况，以及国内外是否已有相关上市产品的情况，指导原则中给出了如下三种不同药物关联临床研究的路径：
　　（一）根据目前伴随诊断研究国际常见的做法，配合药物共同进行临床研究，即在药物临床研究中同时考察申报试剂的临床性能。
　　（二）进行桥接试验，在无法进行或有可替代的临床研究时，可使用已经经过药物临床研究的样本，同时，采用已上市的产品进行对比。
　　（三）还可采用其他合理验证预期目标人群的临床研究方法，如部分或全部经过特定肿瘤药物治疗的患者人群，选用已经联合特定肿瘤药物临床研究的体外诊断试剂作为对比方法，考核试剂检测结果。
　　二、《人表皮生长因子受体2基因扩增检测试剂盒（荧光原位杂交法）注册技术审查指导原则》
　　对于采用原位杂交法检测人表皮生长因子受体2基因扩增的产品，境外（如欧美国家）已有充分联合相关药物（如赫赛汀）进行临床评价的伴随诊断试剂上市，如DAKO、罗氏、雅培的产品，而境内尚无联合相关药物进行临床评价的伴随诊断试剂上市。指导原则中临床试验中联合药物评价的部分，在制订过程中考虑到赫赛汀已在境内外临床应用多年的实际情况（1998年美国食品药品管理局批准用于乳腺癌靶向治疗，2005年增加胃癌的适用范围），药物与其作用靶点之间关联性已经过了充分临床实践验证，故对这类产品根据预期用途提供了一致性评价或者联合药物评价两种评价路径：
　　（一）如申请人申报的产品，临床仅用于对特定肿瘤患者HER2基因扩增情况的检测，其检测结果仅供临床参考，不作为患者个体化治疗的唯一依据。则申请人可选择已批准上市且经充分联合药物临床评价的对比试剂或参考方法开展一致性评价。
　　（二）如申请人申报具体药物的伴随诊断产品，明确临床用于指导患者的个体化治疗，申请人则应针对该用途联合药物进行临床评价。申请人可参考人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂（PCR法）注册技术审查指导原则中所列举的三条路径评价试剂检测结果与用药后临床效果之间的相关性。
　　三、《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型试剂技术审查指导原则》
　　指导原则中无与“联合用药评价临床试验”的相关要求。
　　综上，对于药物伴随诊断的产品，虽然在相关法规及技术指南文件中并未明确提出“首个注册”和“非首个注册”的概念，但在审评过程中会依据同类产品已上市应用的情况（即“首个”或“非首个”）以及具体产品预期用途和适用人群等因素进行综合考虑，对于已应用多年、诊断效能明确，检测结果仅供临床参考，不作为患者个体化治疗的唯一依据的检测产品，无需进行联合药物评价，仅需进行产品性能一致性评价。对于临床应用较新，联合用药效果需进一步评价的产品，在进行“联合用药评价”时，指导原则给出了不同的评价路径，包括采用药物联合试验、“桥接试验”以及其他合理验证预期目标人群的临床研究方法等不同的临床研究路径，证明产品作为伴随诊断产品的安全有效性。
　　在生命科学技术快速发展、基因科学突飞猛进的今天，精准医疗的理念和实践正在逐渐被普及，精准治疗的前提是获得精准的诊断，因此，近年来与个体化治疗其紧密相关的伴随诊断产品获得了巨大的发展。这一方面给广大患者带来更多的选择，但另一方面也给体外诊断试剂的管理工作带来了全新的课题。下一步，我局将结合国际最新的管理理念，总结我国对该类产品的审评审批的经验，充分考虑各方面的意见与建议，逐步形成我国对伴随诊断类产品更统一完善评价要求。
　　感谢您对医疗器械监管工作关注和提出的宝贵意见。

国家药品监督管理局
2018年8月16日